Il y a cinq ans, Carl Johnson laissait derrière lui la sinistre ville de Los Santos, San Andreas, une ville déchirée par les gangs, la drogue et la corruption. Une ville où même les stars de cinéma et les millionnaires font tout pour éviter les dealers et les criminels.

Début des années 90, Carl doit rentrer chez lui. Sa mère a été assassinée, sa famille est maintenant disloquée et ses amis d'enfance vont droit dans le mur. Alors qu'il rentre au quartier, il est victime d'un coup monté et accusé d'homicide par deux flics corrompus. Malgré lui Carl s'embarque dans une aventure qui le mènera aux quatre coins de l'état de San Andreas pour tenter de sauver sa famille et prendre le contrôle des rues.